疾病控制中心（CDC）的一份报告估计，2016年，美国约有5,000万人患有慢性疼痛，其中1,960万人患有“高影响性慢性疼痛”，影响了一项或多项生活活动（工作，娱乐，自我护理等）（1）。慢性疼痛已变得如此普遍，以至于一些临床医生认为慢性疼痛是一种新的疾病分类（2,3）。尽管这种观点存在争议，但慢性疼痛的普遍性及其经济负担使得需要进行研究以了解慢性疼痛的病理生理学（4,5）。
与传统疾病一样，我们通过建立动物疼痛模型并研究类似疼痛的行为，了解了许多有关疼痛的潜在生物学机制的知识（6）。对于类风湿性关节炎（RA）这样的疾病，其中慢性疼痛会严重影响生活质量，因此需要使用佐剂诱导的关节炎模型和胶原蛋白诱导的关节炎模型已经用于研究炎症在疼痛过程中的作用。这些模型揭示了促炎性细胞因子和免疫细胞向急性区的大量涌入如何引发一系列生物事件，从而导致神经元体超敏反应和慢性疼痛的发展（7）。最近，已经阐明了利用免疫复合物和自身抗体的新的可能的疼痛途径，该途径不同于先前确定的依赖自身抗体的自身免疫性疾病的疼痛途径（7）。
当使用胶原抗体诱导的关节炎（CAIA）模型时，Farinotti等人。发现在第3天和第5天出现类似疼痛的行为（在这种情况下，戒断阈值降低且运动能力降低），然后可见关节发炎，并且几种炎症介质（TNF，IL-1β，IL-6）的mRNA表达没有增加，Cox2，Mcpt4和MMP）（8个）。LPS注射前第5天出现类似疼痛的行为，表明抗II型胶原蛋白抗体可能在诱导伤害感受中起作用。
为了确定这种炎症前疼痛的背后机制，研究人员每天在首次进行CAIA免疫前1天开始对小鼠施用补体成分5a受体（C5aR）拮抗剂，并继续进行实验。C5aR拮抗剂未影响关节炎前的疼痛样行为，表明该疼痛机制不依赖于补体级联反应的激活。此外，非致关节炎的抗II型胶原蛋白抗体的使用能够诱导机械性超敏反应，而不会损害软骨，这使研究人员得出结论，即他们研究中的疼痛机制并不依赖于软骨结构的变化。
有了这些发现，研究人员分析了Fcγ受体（FcγR）的激活是另一种可以解释炎症前疼痛样行为的机制。分析小鼠感觉神经元中的mRNA表达和小鼠背根神经节（DRG）神经元的免疫染色发现，FcγRI和FcγRIIb均在小鼠背根神经节（DRG）神经元上表达。在体内DRG细胞体和轴突上均发现了FcγRIIb，而在体内DRG神经元的外周轴突上却发现了FcγRI。
有趣的是，发现II型胶原蛋白抗体免疫复合物（CII-IC）处理可激活培养的DRG神经元细胞，引起细胞内Ca2 +浓度增加和内向电流。此外，CII-IC可以诱导DRG细胞释放降钙素基因相关肽（CGRP）。CGRP主要从感觉神经元释放，并与疼痛途径有关。这些生理变化表明，CII-IC可以激活小鼠DRG神经元上的FcγR，并引发CGRP疼痛机制。
为了在体内证实这些发现，WT小鼠接受了关节内（ia）注射（踝）CII-IC。这些小鼠在注射后仅3小时就在同侧爪中产生机械性超敏反应。接受CII-IC致关节炎抗体鸡尾酒ia或静脉内（iv）的FcγR-/-小鼠未出现疼痛样行为。但是，另一项使用接受了Arthrogen-CIA 5-Clone Cocktail 的 FcγRIV-/-小鼠的实验仍然产生了机械性超敏反应，表明FcγRI的激活主要是由CII-IC引起的疼痛样行为。
为了评估该疼痛途径在人类中的合理性，Farinotti等。对人类DRG进行了IHC，并获得了一些有希望的结果。FcγRI在人类DRG中的非神经元细胞上表达，研究人员推测这是巨噬细胞。研究人员还发现人DRGS中FcγRIIIAmRNA的表达明显较高，表明它可能是人类对该途径研究的潜在靶标。
这项研究不排除在CAIA小鼠中出现关节炎前疼痛样行为的可能性是由于II型胶原蛋白免疫复合物激活了炎症细胞。但是，它提出了另一种疼痛途径，一种不依赖于传统炎症性疼痛途径的途径。如果自身抗原和自身抗体的免疫复合物可以直接激活感觉神经元并诱发疼痛，那么它可以为治疗许多自身免疫性疾病患者的慢性疼痛提供另一条途径。需要进一步的研究来确认这种潜在的疼痛途径。
参考文献：
- J. Dahlhamer et al., “Prevalence of Chronic Pain and High-Impact Chronic Pain Among Adults-United States, 2016,” Morbidity and Mortality Weekly Report No. 36 (Centers for Disease Control and Prevention, 2018).
- W. Raffaeli, E. Arnaudo, Pain as a disease: an overview. Journal of Pain Research 10, 2003-2008 (2017).
- R.-D. Treede et al., A classification of chronic pain for ICD-11. Pain 156, 1003-1007 (2015).
- C. Phillips, The cost and burden of chronic pain. Reviews in pain 3, 2-5 (2009).
- N. Henschke, S. Kamper, C. Maher, The epidemiology and economic consequences of pain. Mayo Clinic proceedings 90, 139-147 (2015).
- J. Mogil, Animal models of pain: progress and challenges. Nature Reviews Neuroscience 10, 283-294 (2009).
- K. Mifflin, B. Kerr, Pain in autoimmune disorders. Journal of Neuroscience Research 95, (2016).
- A. Farinotti et al. Cartilage-binding a tibodies induce pain through immune complex-mediated activation of neurons. Journal of Experimental Medicine 216(8), 1904-1924 (2019).
（文章来源：Chondrex.inc 原文见下页）